德琪医药技术全梳理
▎Armstrong
2017年8月：完成2100万美元A轮融资；
2019年1月：完成1.2亿美元B轮融资；
2020年7月：完成9700万美元C轮融资。
截至2020年7月31日，公司仍有可用资金1亿7千多万美元。
德琪医药的研发管线包含12款license-in与自主研发药物。
XPO1核输出蛋白抑制剂：ATG-010（Selinexor）
核输出蛋白抑制剂为一种全新作用机制的抗肿瘤药物。细胞分裂过程中会产生一系列DNA突变，细胞核内一些肿瘤抑制蛋白如p53等会监控DNA突变并启动保护机制，促使癌症细胞进入凋亡机制。然而，在癌症发生过程中，过表达的核输出蛋白会将肿瘤抑制蛋白转运至细胞质，而离开细胞核的肿瘤抑制蛋白无法再发挥作用，肿瘤细胞也就逃脱了其监控。XPO1是研究非常多的核输出蛋白，Karyopharm开发了多款XPO1抑制剂，包括first-in-class的Selinexor（ATG-010）。
2019年7月，美国FDA批准Selinexor联合地塞米松用于治疗复发难治性多发性骨髓瘤，商品名为XPOVIO®。
2020年上半年，XPOVIO®销售额3,470万美元。XPOVIO®主要用于复发难治性多发性骨髓瘤及复发难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（已于今年6月获批）治疗，今年5月已经向FDA递交二线治疗的上市申请并已经被FDA接受，预计2021年一季度获批。随着向前线治疗的推进及其他适应症的拓展，销售有望持续放量。
Selinexor作为first-in-class的XPO1抑制剂，在临床试验中通过剂量调节或常规支持治疗表现出可控的安全性。此外，Karyopharm又开发了二代XPO1抑制剂Eltanexor（KPT-8602、ATG-016）。Eltanexor在临床及临床前研究中表现出更宽的治疗窗口、不易穿透血脑屏障、毒性低和耐受性强等优势。临床前试验中，Eltanexor表现出比Selinexor更持久的抗肿瘤活性。
考虑到核输出抑制剂（SINE）的独特作用机制，不仅可以用于阻断肿瘤移植蛋白的核输出，也可以用于阻断病毒核心蛋白组分的核输出。另一款XPO1抑制剂Verdinexor（ATG-527）可用于抗病毒感染，也可以调控某些炎症反应，并初步证实对抑制狼疮中的炎症反应有效。
PAK4/NAMPT双靶点抑制剂：ATG-019（KPT-9274）
PAK4在细胞形态学和WNT/β-catenin通路中发挥重要作用，NAMPT则是NAD合成过程的限速酶。同时靶向这两个靶点，可以通过能量耗竭、抑制DNA修复过程、细胞周期阻滞等机制发挥抗肿瘤效应。
临床前研究中，KPT-9274对多种小鼠癌症模型都具有抗肿瘤活性。
进一步的试验发现KPT-9274与抗PD-1抗体具有协同效应。抗PD-1治疗耐药的情况下，很多时候是因为肿瘤浸润T细胞很少，研究人员发现PAK4在抗PD-1治疗耐药患者的肿瘤组织中高表达，而PAK4敲除小鼠则显著提高了T细胞的肿瘤浸润。相关研究发表在2020年Nature Cancer期刊上，为临床上与PD-1等免疫检验点抗体的联合治疗提供了依据。
mTORC1/2抑制剂：ATG-008（CC-223）
雷帕霉素靶蛋白mTOR是PI3K/Akt/mTOR通路下游的重要分子，是两种复合物mTORC1和mTORC2的重要组成蛋白。mTORC1主要调节蛋白合成，mTORC2则主要磷酸化并激活Akt。因此，同时阻断mTORC1/2具有更强的潜在活性，而目前上市的mTOR抑制剂依维莫司和西罗莫司等均仅靶向mTORC1。
目前研究数据表明ATG-008在包含肝癌在内的多种肿瘤中具有抗肿瘤活性。2020年3月，德琪医药与君实生物启动ATG-008与抗PD-1抗体特瑞普利单抗联合治疗晚期实体瘤和肝细胞癌的临床研究。
ERK1/2抑制剂：ATG-017（AZD-0364）
ERK1/2为MAPK家族的重要成员，位于RAS/RAF/MEK/ERK 通路下游。当 RAS/RAF/MEK/ERK 通路发生异常时，可能诱发肿瘤。
目前已经有多款ERK1/2抑制剂进入临床研究。ERK1/2抑制剂ATG-017（AZD-0364）具有更强的抑制活性，IC50为6nM。
临床前研究表明，ATG-017（AZD-0364）具有显著的抗肿瘤活性。
此外，AZD-0364与MEK1/2抑制剂Selumetinib（商品名Koselugo®）具有协同效应，联用时具有更强的抗肿瘤活性。
自主研发体系：抗体、双抗全面开花
除上述引进药物外，德琪医药注重建立自主研发体系，目前研发管线的12款药物中有6款为早期研发产品，包括2款小分子药物和4款大分子药物（包括一款双特异性）。德琪的管线产品具有较强的互补性及联合用药潜力，例如，ATG-012与ATG-017分别靶向RAS/RAF/MEK/ERK 通路上下游不同靶点（KRAS及ERK），联合使用能解决单药耐药问题。此外，管线中大小分子联用（例如肿瘤免疫药物与小分子联用）也有着巨大临床潜力。
总结
成立早期，德琪医药通过license-in建立了丰富的研发管线，且引进项目极富特色，以全新作用机制的抗肿瘤药物为主，如核输出抑制剂等。更重要的是，这些在研药物具备治疗多种癌症的潜力，临床拓展空间极大。
在自主研发方面，德琪医药很早便着力建立自主研发体系，自研管线同时包含小分子和大分子抗体。管线中在研产品的联合用药潜力将为德琪医药未来进一步探索产品线临床及商业价值提供更大空间。
参考资料
Discovery of a Potent and Selective Oral Inhibitorof ERK1/2 (AZD0364) That Is Efficacious in Both Monotherapy and CombinationTherapy in Models of Nonsmall Cell Lung Cancer (NSCLC)（2019）；
Discovery of Mammalian Target of Rapamycin (mTOR)Kinase Inhibitor CC-223（2019）；
Targeting ERK1/2 protein-serine/threonine kinasesin human cancers（2019）；
XPO1-dependent nuclear export as a target forcancer therapy（2020）；
Comprehensive Analysis of ERK1/2 Substrates forPotential Combination Immunotherapies（2019）；
A First in Human Phase 1 Study of KPT-9274, a Firstin Class Dual Inhibitor of PAK4 and NAMPT, in Patients with Advanced SolidMalignancies or NHL；
Revisiting mTOR inhibitors as anticancer agents（2019）；
Nuclear transport inhibition in acute myeloidleukemia: recent advances and future perspectives（2018）；
PAK4 inhibition improves PD-1 blockadeimmunotherapy（2020）.
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